أنشأت الولايات المتحدة "إقليم المسيسيبي" سنة ١٧٩٨ من أراضٍ كانت موضع مطالب متنازعة مع إسبانيا وولاية جورجيا. توسعت حدوده لاحقًا، وظل كيانًا اتحاديًا حتى ١٨١٧، عندما أصبح قسمه الغربي ولاية المسيسيبي، بينما تحول القسم الشرقي إلى إقليم ألاباما. وكان نواة لولايتين. أنشأ رجل الأعمال "فرانكلين ستيل" طاحونة أخشاب تجارية عند شلالات سانت أنتوني سنة ١٨٤٨، مستفيدًا من قوة مياه المسيسيبي. وبعد سنوات قاد مجموعة بنت سنة ١٨٥٥ أول جسر يعبر نهر المسيسيبي على امتداده، وهو جسر معلق ربط سانت أنتوني بالمستوطنة التي أصبحت لاحقًا مينيابوليس. تشكل دلتا نهري ساكرامنتو وسان خواكين في كاليفورنيا شبكة واسعة من القنوات والجزر والمستنقعات، وتختلف عن الدلتا النهرية التقليدية لأن مياهها تتجه عبر ممرات داخلية معقدة نحو خليج سان فرانسيسكو. اعتمدت المنطقة تاريخيًا على عبّارات سلكية لنقل الناس والعربات بين الجزر. افتتح جسر "شيهومين" المعلق في أرخبيل تشوشان الصيني سنة ٢٠٠٩ بفتحة رئيسية طولها نحو ١٦٥٠ مترًا. كان عند إنشائه من أطول الجسور المعلقة في العالم، لكن ترتيبه تراجع مع بناء جسور أطول لاحقًا، وظل عنصرًا مهمًا في شبكة الربط بين الجزر وساحل مقاطعة تشجيانغ. وربط الجزر بطرق أسرع. تأسست سانت لويس على نهر المسيسيبي سنة ١٧٦٤ كمركز لتجارة الفراء على يد "بيير لاكليد" و"أوغست شوتو". حملت المستوطنة اسم الملك الفرنسي "لويس التاسع"، ونمت بفضل موقعها قرب ملتقى نهري المسيسيبي والميسوري، ثم أصبحت لاحقًا مركزًا مهمًا للتجارة والتوسع غرب الولايات المتحدة.