أسس الراهب الفرنسيسكاني "خونيبيرو سيرا" بعثة "سان دييغو دي ألكالا" سنة ١٧٦٩، لتكون أول بعثة إسبانية دائمة في كاليفورنيا العليا. أصبحت نواة للاستيطان الإسباني في المنطقة وتطورت حولها لاحقًا مدينة سان دييغو، وسط تاريخ معقد شمل إخضاع السكان الأصليين والتبشير بينهم. نُظمت في سان دييغو عام ١٩٧٠ فعالية مصغرة لعشاق القصص المصورة عُرفت باسم "غولدن ستيت كوميك مينيكون"، ومهدت للمؤتمر الأكبر الذي أقيم لاحقًا في العام نفسه. تطورت الفعالية إلى "كوميك كون سان دييغو"، أحد أشهر ملتقيات القصص المصورة والسينما والألعاب والثقافة الشعبية في العالم. سرق "شون نيلسون" عام ١٩٩٥ دبابة "إم-٦٠" من مستودع للحرس الوطني في سان دييغو وقادها في شوارع المدينة، فحطم مركبات ومرافق قبل أن تتعطل على حاجز خرساني. حاصرته الشرطة وقتلته بالرصاص داخل الدبابة، وأصبحت الواقعة من أشهر حوادث الاستيلاء الفردي على عتاد عسكري أميركي. شهد "المركز الإسلامي في سان دييغو" في مايو ٢٠٢٦ هجومًا مسلحًا نفذه شابان وفق السلطات الأميركية، وأسفر عن مقتل ثلاثة أشخاص حاولوا حماية الموجودين. انتحر المهاجمان لاحقًا، لترتفع حصيلة الوفيات المرتبطة بالهجوم إلى خمسة، وفتحت السلطات تحقيقات في دوافع متطرفة وشبكة دعم محتملة. بدأ "توماس ديفيس" نشاط المدرسة التي تطورت إلى "أكاديمية سان دييغو للجيش والبحرية" في مطلع القرن العشرين، مع اختلاف المصادر في تاريخ الافتتاح الفعلي والتأسيس الرسمي. أصبحت المؤسسة لاحقًا مدرسة داخلية عسكرية معروفة في جنوب كاليفورنيا وخضعت لتغييرات في الاسم والملكية.