لا يُعرف السبب الدقيق لالتهاب الأمعاء المزمن على نحو محسوم، لكن المرض يرتبط باستجابة مناعية غير طبيعية، مع دور محتمل للعوامل الوراثية وبيئة الأمعاء. وينتج التهاب الأمعاء المزمن عن تداخل عدة عوامل متشابكة، لا عن سبب واحد واضح أو منفرد يفسر حدوثه في جميع الحالات.